Bị Uruguay loại ở tứ kết Copa 2011 ngay trên sân nhà. Messi tiếp tục trải qua cơn khát bàn thắng kéo dài từ tháng 3/2009 ở đội tuyển quốc gia tại giải đấu này, dù anh ghi đến 53 bàn cho Barcelona trong mùa giải 2010-2011. HLV Sergio Batista công khai ý định xây dựng lối chơi quanh Messi, nhưng chiến thuật của ông không thành công vì Messi và Carlos Tevez thường xuyên giẫm chân nhau. Điều này dẫn đến hai trận hòa đầu tiên với Bolivia và Colombia ở vòng bảng.
Tevez là cầu thủ rất được yêu quý tại Argentina. Do đó, Messi bị các CĐV nhà la ó. Khi Batista cất Tevez lên ghế dự bị, Messi bắt đầu tỏa sáng với những pha kiến tạo nhưng anh vẫn chưa thể ghi bàn. Sau khi hòa 1-1 với Uruguay ở tứ kết, Messi và các đồng đội gục ngã ở loạt luân lưu, và Tevez là người duy nhất sút hỏng. Uruguay sau đó lên ngôi vô địch.
Lần thứ ba liên tiếp bị người Đức đánh bại, ở World Cup 2014. Messi tiếp tục chuỗi ngày buồn ở kỳ World Cup thứ ba anh tham dự. Sau một mùa giải vật lộn với chấn thương ở Barca, phong độ của anh bị hoài nghi. Tuy nhiên, Messi nhanh chóng chứng tỏ vị thế của ngôi sao số một giải đấu.
Ở trận ra quân thắng Bosnia & Herzegovina 2-1, anh kiến tạo một bàn và ghi một bàn. Trận thứ hai gặp Iran, Messi ghi bàn duy nhất ở phút bù giờ giúp Argentina giành vé đi tiếp. Trận cuối gặp Nigeria, Messi lập cú đúp giúp đội nhà thắng 3-2. Vào vòng 1/8, Messi kiến tạo bàn thắng ở phút bù giờ giúp Argentina đánh bại Thụy Sĩ. Anh khởi đầu pha bóng dẫn đến bàn thắng duy nhất giúp đội nhà đánh bại Bỉ 1-0 ở tứ kết. Argentina thắng Hà Lan trên chấm luân lưu để vào chung kết gặp Đức.
Hình ảnh Messi trong trận đấu đó làm gợi nhớ lại hình ảnh của Maradona trong trận chung kết World Cup 1990. Cầu thủ hay nhất thế giới đấu với đội bóng hay nhất thế giới khi đó và Messi đã không thể thắng. Mario Gotze ghi bàn duy nhất ở phút 113 mang về chiến thắng 1-0 cho Đức.
Bị Chile đánh bại ở chung kết Copa America 2016. Argentina tiến vào trận chung kết giải đấu được tổ chức tại Mỹ với phong độ thuyết phục từ vòng bảng. Tuy nhiên, đội bóng áo sọc xanh trắng một lần nữa gục ngã trước sức ép. Messi bị các cầu thủ Chile kiềm tỏa trong cả trận và sút hỏng lượt luân lưu đầu tiên. Sau khi cú đá ở lượt thứ tư của Lucas Biglia bị thủ môn Claudio Bravo cản phá, Francisco Silva thực hiện thành công pha đá 11m quyết định, giúp Chile lần thứ hai liên tiếp nâng Cup trước mắt Argentina. Sau thất bại này, Messi tuyên bố giã từ đội tuyển quốc gia.
